获诺贝尔奖的这项发现为何如此重要？没它人体很难接受mRNA药物丨封面深镜

封面新闻记者 谭羽清 部分图片由被访者提供

10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖公布，授予给了卡塔林·卡里科（Katalin Karikó ）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），因为他们在核苷碱基修饰方面的发现，使得开发有效的抗新型冠状病毒mRNA疫苗成为可能（for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19）。

2023年诺贝尔生理学或医学奖获得者（图片源自网络）

那么，从专业角度看这两位科学家获今年诺贝尔生理学或医学奖的发现到底意味着什么？

“他们解决的这个问题意味着一个新的药物种类——mRNA药物临床应用的加速。”奖项公布后，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室mRNA研究团队带头人、威斯津生物联合创始人兼总经理，专注mRNA药物领域近10年的宋相容在接受封面新闻记者采访时解释，这两位诺奖得主的发现其实不仅仅是使抗新型冠状病毒mRNA疫苗的研发成为可能，还奠定了整个mRNA药物的研发基础。

宋相容

她表示，在新冠之前，大家其实都没有特别关注mRNA药物，因为它没有一个上市的产品，而且存在很多待解决的问题，比如：mRNA序列易激发固有免疫，引起安全隐患或蛋白表达量不足的问题，但卡塔林和德鲁的发现，为mRNA药物的成药性扫清了主要障碍，让mRNA药物有望栖身于中药、化学药、蛋白药、DNA药这些已有药物类别的行列，“所以在卡塔林和德鲁取得突破后，很多人就开始扎根到这个领域，希望让mRNA药物成为新一代的生物技术药物，解决很多曾经其他类别药物解决不了的问题。”

它为什么能使mRNA药物的研发更易成功？

没它人体很难接受mRNA药物

据宋相容科普，简单来说，卡塔林和德鲁这次获得诺奖的原因就是解决了mRNA制药中安全性、有效性方面的技术瓶颈，“他们发现的主要贡献是减少了mRNA药物的毒性，同时提高了mRNA翻译出蛋白的效率，增加了药物的效果。因此，他们的研究可以说是为mRNA作为安全高效的新型生物技术药物作出了杰出贡献。”

这是基于什么原理？宋相容在采访中作出了介绍和解释。她表示，mRNA是由很多核苷酸（A、U、G、C）串联而成的单链分子，而其中最核心的就是核苷酸。在核苷酸里，每一个核苷酸都是由碱基、核糖和磷酸三个部分组成，卡塔林和德鲁获诺奖的发现，即在核苷碱基修饰方面的发现，属于替换了组成mRNA分子的核苷酸上的碱基。

宋相容进一步解释道，人类身体针对外来的mRNA有天然的免疫防护系统，会主动攻击进入人体的mRNA，主要是固有免疫发挥作用，用来应对如流感病毒、新冠病毒等RNA病毒。因此，以前科学家将普通mRNA引入人体，希望通过其翻译出蛋白质发挥药物效果时，这些外来的mRNA往往会被人体的免疫系统当作病毒消灭。

这样的免疫反应不仅会引起人体像重感冒一样的毒副反应，导致接受mRNA药物的人轻则难受，重则死亡，还会使得mRNA药物被随之产生的干扰素破坏，无法翻译出蛋白质从而发挥应有的药效。

卡塔林和德鲁本次获诺奖发现的相关示意图（图片源自诺贝尔奖官网）

后来，卡塔林和德鲁研究发现，如果利用“修饰碱基”，例如假尿嘧啶、m5U、s2U、m5C或m6A，替换外来mRNA的组成部分，就不会激发人体免疫系统的抗病毒免疫反应。于是，他们尝试用这些“修饰碱基”，去替代了mRNA上原本的尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）或腺嘌呤（A）。而的确，用这种“改造”后的mRNA生产出的药物，大大减少了免疫反应。

卡塔林和德鲁获诺奖是众望所归

诺奖或将推动mRNA药物加速发展

资料显示，其实早在上个世纪70年代，mRNA相关药物的研发就已经悄然开始，2015年，首批mRNA疫苗也开始了临床测试，但后来的几年间，没有一个mRNA药物成功获批上市，人们对这项技术还是不太有信心。直到新冠疫情发生，mRNA疫苗逐渐被证明是一类生产快速、安全高效的疫苗，成为了遏制新冠疫情的重要工具。

卡塔林和德鲁的研究属于生物药物领域的前沿细分方向，并不太被大众熟知。但宋相容表示，其实在相关领域内，去年就有很多人猜测他们的研究能摘取诺奖，当时没被选中，可能是因为“验证”的时间还不够充足，“过去很多人接种了mRNA新冠疫苗，尤其是在欧美这些国家。最后安全性基本上得到了验证，有效性也得到了时间的验证。所以我想今年诺奖颁给他们是毫无疑问的。以前我们就觉得这是实至名归的一个事情，只是需要时间检验。那么今年确实也颁发给了他们。”

据悉，卡塔林和德鲁其实已凭此项突破性研究，获得了多项大奖，包括2022年的美国科学突破奖、2021年的拉斯克基础医学研究奖、2023年的盖尔德纳奖等。

“在疫情时，大家就关注到了mRNA疫苗，而本次诺贝尔奖应该会让这项技术更加深入人心。”谈到本次卡塔林和德鲁的研究获奖对mRNA药物领域的意义，宋相容说道，“我记得当年在肿瘤免疫PD-1抑制剂领域的研究就是如此。当相关科学家拿到诺奖后，是有加速这个领域的发展的，让工业界、资本界、产业界对这个领域更有信心，更为长期的推动这个领域的发展。”

此外，宋相容介绍，其实在mRNA药物的应用领域非常广阔，“可通过蛋白质或多肽干预的疾病，理论上都可以通过其对应编码的mRNA药物进行防治。它可以作为各种不同病原微生物感染的预防疫苗，也可以用于心脑血管病、肿瘤、遗传病等疾病的治疗药物。”

我国mRNA药物产业正快速发展中

相关企业增多、产业链日益完善

由本次卡塔林和德鲁摘取诺贝尔生理学或医学奖可见，mRNA药物相关研究在全球药物研发领域已越来越受关注，或是未来生物医药领域的重要方向之一。那么，目前我国在mRNA药物方面的发展情况如何呢？

“我觉得中国的mRNA药物相关产业正在一个快速向上发展的时期，也是非常关键的时期。”宋相容说。在业内，她看到自新冠疫情以后，从国家相关基金的引导层面到医疗产业界，当下都对mRNA药物很重视，也因此催生了很多相关企业，包括制药企业、生物技术企业，“在mRNA的产业链的上下游，包括原料的供应、耗材的供应，设备的供应，这些供应商也全部都起来了。”

此外，宋相容认为，本次mRNA药物相关技术获诺奖以后，国家或也将进一步关注这一领域，这将促进我国mRNA药物的相关技术的研发。

宋相容团队研发的多种mRNA递送载体

“基于底层技术上的突破，我们在今年6月份拿到了A轮3个亿的融资。”而宋相容所在的威斯津生物近年已在飞速发展，攻破了mRNA药物领域的众多底层技术。

据她介绍，团队很多突破的技术已经被应用到了mRNA药物研发的多个管线上。因此，除了新冠疫苗，在肿瘤治疗领域他们的相关研发也收获了不错的进展，“我们有一个mRNA肿瘤疫苗相关的免疫增强子，也申请了国际专利。现在基于这个技术，我们有两个治疗性的肿瘤疫苗，针对血液瘤和实体瘤的药物，均已经进入了临床实验。”